3. condrosarcoma
II Sarcomas mixtos
A. homólogos mixtos
B. mixto con elementos
heterólogos
III. Tumores müllerianos mixtos malignos
A. tumor mülleriano mixto con elementos
homólogosB. tumor mülleriano mixto con elementos
heterólogos
IV. Sarcoma no clasificado.
Los componentes estromales de los carcinosarcomas se
caracterizan más aún por el hecho de si contienen
elementos homólogos (como tejido mesenquimal maligno que
se considera como posiblemente nativo del útero) o
elementos heterogéneos (como los músculos
estriados, cartílago, o hueso que son extraños al
útero).
A pesar de que los carcinosarcomas han sido clasificados
clásicamente como sarcomas, estudios recientes sugieren
que los carcinosarcomas tienen un origen monoclonal, y que el
componente sarcomatoso representa una alteración en la
diferenciación del componente epitelial (carcinomatoso),
con este ultimo (componente epitelial) conduciendo la
evolución del tumor (9). Esta hipótesis es
respaldada por evidencia que demuestra que la diseminación
linfática y la enfermedad metastasica es atribuible al
componente epitelial, y que las metástasis a nivel
ganglionar eran de igual frecuencia que las observadas en los
adenocarcinomas endometriales y la respuesta al cisplatino es
similar a la observada para el adenocarcinoma endometrial.
Además se ha observado que los carcinosarcomas comparten
similares factores de riesgo así como estudios a nivel
molecular y de biomarcadores sugieren que comparten un origen
común (11).
A pesar de que estos hallazgos son importantes en el
diseño de estrategias para el tratamiento su significancia
aun no esta claramente establecida especialmente debido a un
estudio reciente que compara carcinosarcoma con adenocarcinomas
grado 3, y que sugiere que representarían entidades
biológicas diferentes (12).
Los sarcomas del estroma endometrial ha sido
clásicamente divididos en de bajo y alto grado de acuerdo
a la morfología, actividad mitótica, celularidad y
la presencia de necrosis. Recientes hallazgos sugieren que estas
dos variantes corresponden a dos entidades claramente diferentes.
Los pacientes con cada variante tienen diferente
pronóstico y opciones de tratamiento:
Sarcoma del estroma endometrial de bajo grado es una
neoplasia maligna de bajo grado hormona-sensible con un
pronóstico favorable.Sarcoma del estroma endometrial de alto grado es
caracterizado por un curso agresivo que no puede ser
diferenciado de la evolución de otros sarcomas
uterinos de alto grado como los leimiosarcomas y los
carcinosarcomas.
Los sarcomas endometriales de alto grado no demuestran
una diferenciación del estroma ni expresión de los
receptores de estrógenos o progesterona. Así es que
se ha sugerido que deben ser clasificados como indiferenciados o
pobremente diferenciados, más que ser incluidos dentro de
los sarcomas del estroma endometrial y que los de bajo grado
deben de ser los clasificados en esta categoría
(13,14).
Otras formas poco comunes de sarcomas uterinos
también caen bajo la clasificación de la OMS de
tumores mesenquimales y mixtos del útero. Estos incluyen
los estromales del endometrio mixtos y los tumores del
músculo liso, los adenosarcomas (donde los elementos
epiteliales parecen benignos con un fondo mesenquimal maligno),
los botroides embrionarios o rabdomiosarcomas (que se encuentran
casi exclusivamente en niños menores de dos años),
y el más reciente, PEComa, un tumor de células
epiteliales perivascular que podría comportarse como
maligno (15).
4.
Anatomía patológica
Carcinosarcomas
Son adenocarcinomas endometriales en los que se ha
producido una diferenciación mesenquimatosa maligna (del
estroma). Se les denomina tumores mixtos porque están
formados por elementos mixtos glandulares y del estroma
(sarcomatosos), y los del estroma tienden a diferenciarse en
diversos componentes mesodérmicos malignos de naturaleza
muscular, cartilaginosa o incluso osteoide. Posiblemente, ambos
elementos proceden inicialmente de la misma célula, una
idea que se apoya en el hecho de que las células del
estroma se tiñen a menudo con los marcadores de las
células epiteliales.
Morfología: estos tumores tienen un aspecto
microscópico más carnoso que los adenocarcinomas,
pueden ser voluminosos y de forma polipoide y, a veces,
sobresalen a través del orificio del cuello. En el estudio
histológico, los tumores consisten en un adenocarcinoma
mezclado con elementos del estroma (sarcomatosos); otras veces,
el tumor puede mostrar dos componentes distintos y separados, uno
epitelial y otro mesenquimatoso. Los componentes sarcomatosos
pueden ser similares a tejidos extrauterinos (células
musculares estriadas, cartílago, tejido adiposo y hueso)
(16).
Leimiosarcomas
Aparecen de novo directamente en el miometrio o en el
estroma endometrial con diferenciación hacia
músculo liso.
Morfología: crecen dentro del útero de dos
formas algo distintas: como masas carnosas y voluminosas que
infiltran la pared uterina, o como masas polipoides que
sobresalen en la luz del útero. Histológicamente
presentan diversos grados de atipía, desde tumores
extremadamente bien diferenciados hasta tumores
anaplásicos que tienen las alteraciones citológicas
propias de los sarcomas de crecimiento acelerado.
La distinción entre leiomiosarcomas y leiomiomas
se basa en la combinación del grado de atipía
nuclear, del índice mitótico y de la necrosis de
carácter zonal. Con pocas excepciones, los tumores
malignos, con atipía celular o sin ella, tienen 10 o mas
mitosis por cada 10 campos microscópicos de gran aumento.
Si el tumor tiene atipía nucleares o células
grandes (epiteliodes), 5 mitosis por cada 10 campos de gran
aumento son suficientes para justificar el diagnostico de
malignidad. Entre las excepciones, infrecuentes, están los
leimiomas con actividad mitótica que se observan en
algunas mujeres muy jóvenes o en embarazadas,
debiéndose tener mucho cuidado para no interpretar estas
neoplasias como malignas. Un pequeño porcentaje de tumores
de músculo liso puede ser imposible de clasificar y se
denomina tumores de músculo liso con potencial maligno
incierto.
Tienen una asombrosa tendencia a recidivar
después de extirparlos, y más de la mitad de los
casos acaban metastatizando por vía sanguínea en
órganos distantes como pulmones esqueleto y cerebro.
También se ha observado su diseminación por toda la
cavidad abdominal (16)
Sarcoma del estroma endometrial
Los de bajo grado están formados por un estroma
endometrial bien diferenciado situados entre los haces musculares
del miometrio y penetra en los vasos linfáticos, de
ahí el nombre de miosis del estroma
endolinfatica.
Los sarcomas del estroma endometrial es la variante
francamente maligna de los tumores del estroma. Infiltran el
estroma, tienen bordes mal delimitados y sus células
muestran diversos grados de atipía, existiendo tumores muy
indiferenciados con células tumorales gigantes,
pleomorficas y con numerosas mitosis. Al igual que todos los
sarcomas invaden los vasos y son capaces de producir
metástasis diseminadas (16)
Adenosarcoma
Se definen como una mezcla de elementos epiteliales
benignos con estroma sarcomatoso. El componente epitelial
habitualmente se asemeja al endometrio proliferativo o inactivo
rodeado por un estroma atípico y mitoticamente activo con
entre 4 y 20 mitosis por 10 campos. Casi ningún
adenosarcoma contiene elementos heterólogos
(1).
5. Patogenia y
factores de riesgo
El único factor etiológico documentado en
10 a 25% de estos cánceres es la radioterapia
pélvica, la cual se administra con frecuencia en los casos
de sangrado uterino benigno que comenzaron entre 5 y 25
años de anterioridad (17).
En series muy seleccionadas se obtuvo un antecedente de
irradiación pelviana previa desde ninguna a un 29% de
pacientes con sarcoma uterino. No se evidenció un periodo
latente constante entre la radiación y el desarrollo del
sarcoma ni una dosis umbral. Los sarcomas aparecieron desde 2 a
30 años después de la irradiación pelviana.
De 1208 pacientes con cáncer uterino 30 habían
recibido irradiación pelviana previa. Ocho (17%) de estas
30 presentaban sarcomas, un incremento sobre el 2 al 4%. Esta
relación entre sarcoma y radioterapia pelviana previa
parece involucrar solo al carcinosarcoma.
El aumento de los sarcomas uterinos ha estado
relacionado con el uso de tamoxifeno en el tratamiento del
cáncer de mama. Posteriormente, los aumentos
también se han notado cuando se administró
tamoxifeno para prevenir el cáncer de mama en mujeres con
un aumento en el riesgo de este tipo de cáncer, lo cual
posiblemente sea un resultado de los efectos estrogénicos
del tamoxifeno en el útero. Debido a este aumento, las
pacientes bajo tamoxifeno deben hacerse exámenes de
seguimiento pélvicos y deben someterse a una biopsia del
endometrio si se presenta cualquier sangrado uterino anormal
(15).
Investigaciones recientes sobre aspectos
patogenéticos diversos han señalado que
anomalías en los cromosomas 1, 7 y 11 pueden tener un
importante papel en la iniciación de los sarcomas o en su
progresión, pudiendo ser específicas las
alteraciones genómicas en la región 11q22 para los
tumores malignos musculares del útero. Se ha estudiado
también la expresión de los receptores del factor
de crecimiento epidérmico, HER-2/neu, p53 y
antígeno Ki-67 en tumores mesodérmicos mixtos
malignos y adenosarcomas y su papel en la histogénesis de
estos tumores mixtos. Así mismo se ha
demostrado la existencia de receptores hormonales en
este tipo de tumores (17).
6.
Clínica
La clínica de los sarcomas es bastante
inespecífica, las alteraciones en el ritmo e intensidad de
las menstruaciones en las mujeres premenopáusicas y las
metrorragias en las posmenopáusicas son los
síntomas más frecuentes, así como el aumento
rápido del tamaño uterino (2, 4,8).
La sintomatología de este tipo de neoplasias es
anodina, siendo lo más frecuente la hemorragia vaginal,
una masa polipoidea asomando por el cuello uterino.
El dolor a menudo es un cólico uterino asociado
con la evacuación de coágulos desde la vagina o el
prolapso de una masa sarcomatosa a través del cuello
uterino borrado.
Los pacientes con leiomiosarcoma rara vez tienen una
neoplasia prolapsada, pero el dolor sigue siendo una parte
sobresaliente de la sintomatología temprana.
Una masa abdominal en crecimiento y una secreción
vaginal profusa y maloliente también son partes
importantes de los signos clínicos en el momento de la
presentación pero rara vez son referidas
espontáneamente como síntomas por las
pacientes.
La triada de hemorragia posmenopáusica dolorosa
en una paciente con tejido friable que prolapsa a través
de un cuello uterino dilatado es sumamente sugestiva de un
carcinosarcoma.
La edad media de las pacientes diagnosticadas de
leiomiosarcoma se sitúa hacia los 55 años, diez
años menos que la edad en que se diagnostican el sarcoma
mesodérmico mixto o el carcinoma del estroma
endometrial.
Existen curvas de incidencia específicas por edad
características de cada tipo de sarcoma.
El carcinosarcoma es poco habitual antes de los 40
años, después de lo cual comienza a aumentar
constantemente en incidencia. Entre los 65 y 74 años el
índice para las mujeres de raza negra es mayor de
11/100.000/año y esta creciendo (figura 1)
El leiomiosarcoma aparece a una edad más temprana
y alcanza una meseta aparente de incidencia en la edad media
(figura 2).
El intervalo desde el inicio de los síntomas
hasta el diagnostico en estadio temprano se caracteriza ser
bastante corto, dado que los síntomas de
presentación suelen ser de tal magnitud como para requerir
una rápida atención medica. Doss y col. Observaron
un intervalo libre medio desde el inicio de los síntomas
hasta el diagnostico de 3,7 meses en 49 pacientes con
carcinosarcoma. Otros autores observaron un intervalo medio de 5
meses en 32 pacientes.
Figura 1: incidencia por edad y raza de
carcinosarcoma
Figura 2: incidencia por edad y raza de mujeres con
leiomiosarcoma
7. Diagnostico y
exámenes paraclínicos
La sospecha clínica de sarcoma uterino suele
confirmarse por la toma de una muestra de endometrio,
habitualmente una biopsia endometrial.
La misma se puede efectuar mediante alguna de ciertas
técnicas de biopsia.
Tradicionalmente el diagnóstico se ha realizado
luego del legrado fraccionado, pudiendo realizar correcto examen
pelviano, utilizando anestesia, medición de la cavidad
endometrial y la recolección de muestras separadas
endocérvix y endometrio.
La histeroscopía es un examen que permite la
evaluación directa del canal endocervical y la cavidad
uterina. Si bien esta técnica según la
descripción de Pantaleoni en 1989, fue uno de los primeros
procedimientos endoscópicos implementados en
ginecología, no despertó gran interés hasta
fines de 1970.
La práctica ginecológica moderna ha
demostrado una preferencia por la visualización directa de
los tejidos patológicos o al menos por localizar con
precisión el área patológica a través
de la obtención de muestras en los sitios con mayores
posibilidades diagnósticas.
La histeroscopía es una técnica
endoscópica de bajo riesgo que utiliza las vías de
entrada naturales para ingresar en la cavidad endometrial (el
canal endocervical). La imagen histeroscopica tiene alto grado de
resolución y una excelente capacidad de
documentación visual.
La adopción de un sistema de
estadificación quirúrgica para el cáncer y
el desarrollo de instrumentos especializados para obtener una
biopsia en el consultorio han eliminado las ventajas del legrado,
permitiendo evitar la internación.
Existen muchos dispositivos para que el médico
obtenga muestras endometriales en el consultorio o en la
clínica y la elección debe ser determinada por la
edad de la paciente, experiencia del clínico, las
consideraciones anatómicas y el medio emocional de la
paciente individual.
Existen cuatro categorías básicas de
instrumentos para tomar muestras de la cavidad endometrial.
Además de la dilatación y curetaje, en la
actualidad se utilizan los procedimientos citológicos,
biopsia endometrial por medio de cureta de Novak y diferentes
técnicas de aspiración para evaluar la hemorragia
anómala.
La inspección visual de la biopsia es una forma
rápida y sencilla para evaluar si una biopsia ambulatoria
es adecuada.
En algunas pacientes con sangrado posmenopáusicos
persistente sin diagnóstico puede evaluarse mediante
histeroscopía para dirigir los sitios de la
biopsia.
Se dispone de varios aparatos comerciales para efectuar
la biopsia de la cavidad endometrial en forma ambulatoria. Las
técnicas que se basan en un preparado citológico
son en general inadecuadas si se realizan aisladamente. Los
dispositivos que obtienen tejidos para evaluación
histológica son buenos si el tejido se obtiene de la
cavidad endometrial. La aplicación de métodos
citológicos e histológicos aumentará los
porcentajes de detección.
A pesar de esto cerca de un 50% de los
diagnósticos se realizaran con la pieza de
histerectomía.
Si se efectúa el diagnostico de sarcoma antes de
la histerectomía, otros estudios pueden ser útiles
para planificar el tratamiento.
Cuando sospechamos la invasión vesical o rectal
se debe realizar cistoscopia o rectoscopia respectivamente
(17).
La tomografía es útil para reconocer las
pacientes con sarcoma extrauterino.
La resonancia de la pelvis de las pacientes con sarcoma
uterino quizás no sea superior para detectar sarcoma
extrauterino. No existen imágenes a nivel de resonancia
que sugieran el diagnostico de carcinosarcoma. Tampoco la
resonancia puede diferenciar las neoplasias benignas del
músculo liso de las sarcomatosas (1)
La ecografía como método para estimar la
profundidad de la invasión miometrial en el preoperatorio
ha sido algo satisfactoria pero esta información tiene
poco impacto sobre las estrategias
terapéuticas.
No existen directrices estándar para la
estatificación preoperatorio. Se recomienda la
estadificación en las pacientes con enfermedad de gran
volumen y/o lesiones de alto grado y en las pacientes de riesgo
quirúrgico elevado (por comorbilidades o edad avanzada),
con el objetivo de evaluar eventuales alteraciones en la
programación quirurgica (18).
8. Vías de
diseminación
Un sarcoma uterino no tratado, inicialmente limitado al
útero, se extiende pronto a los ganglios regionales, el
peritoneo pelviano y sitios distantes por diseminación
linfática y hematógena, lo que resulta en una
muerte temprana.
La probabilidad de diseminación temprana mas
allá de los limites del útero en el momento de la
laparotomía inicial es elevada y produce errores comunes
en al estadificación clínica. Entre el 12 y 40% de
las pacientes con presunción clínica de enfermedad
localizada deben estar subestadificadas. Los sitios mas comunes
de enfermedad extrauterina no sospechada son los implantes en los
parametrios, la serosa uterina y los ganglios
linfáticos.
Las metástasis ganglionares constituyen una
característica importante de la historia natural del
sarcoma uterino.
Los patrones de diseminación de la enfermedad
extrauterina y los patrones de recidiva después de la
extirpación quirurgica sugieren tanto un mecanismo
linfático como hematógeno de crecimiento tumoral.
El sitio inicial de recidiva comunicado puede ser intraabdominal
o extraabdominal. En el cuadro 2 se resumen algunas series
seleccionadas sobre recidivas.
Cuadro 2: sitio de recidiva después de la
histerectomía para sarcoma inicialmente limitado al
útero (1)
9.
Estatificación
Recientemente la Federación internacional de
ginecología y obstetricia (FIGO) estableció un
sistema de estadificación para cada tipo
histológico (4).
Previamente los sarcoma uterinos eran de
estadificación quirúrgica y se usaba el mismo
sistema que para el adenocarcinoma de endometrio
independientemente del tipo histológico (5). Estudios
recientes demostraron que una forma de estadificación
independiente según el tipo histológico es
necesaria (6, 7,8). La nueva manera propuesta por la FIGO ha sido
desarrollada para los leimiosarcomas y sarcomas del estroma
endometrial permaneciendo los carcinosarcomas aun siendo
estatificados como los adenocarcinomas de endometrio
(4).
Estatificación propuesta por la FIGO año
2009 dependiendo del tipo histológico
Leimiosarcoma
Estadio definición
I tumor limitado al útero
I A < 5 cm.
I B > 5 cm.
II tumor extendido a la pelvis
II A extensión anexial
II B extensión a tejidos pélvicos
extrauterinos
III tumor invade tejidos abdominales (no protruye en el
abdomen)
III A un sitio
III B > a un sitio
III C metástasis a ganglios pélvicos,
paraaorticos, o ambos
IV tumor invade vejiga, recto a ambos.
IV A
IV B metástasis distantes
Sarcomas del estroma endometrial y
adenosarcomas
(Tumores simultáneos del cuerpo uterino y
ovario/pelvis en asociación con endometriosis en
ovario/pelvis deben ser clasificados como tumores primarios
independientes).
Estadio definición
I tumor limitado al útero
I A tumor limitado al endometrio/ endocérvix sin
invasión miometrial
I B tumor invade hasta la mitad del miometrio
I C tumor invade mas de la mitad del
miometrio
II tumor se extiende a la pelvis
II A extensión anexial
II B extensión a tejidos pélvicos
extrauterinos
III tumor invade tejidos abdominales (no protruye en el
abdomen)
III A un sitio
III B > a un sitio
III C metástasis a ganglios pélvicos,
paraaorticos, o ambos
IV tumor invade vejiga, recto a ambos.
IV A
IV B metástasis distantes
Carcinosarcomas
Estadio definición
I tumor limitado al útero
I A tumor limitado al endometrio/ endocérvix sin
invasión miometrial
I B tumor invade hasta la mitad del miometrio
I C tumor invade mas de la mitad del
miometrio.
II tumor limitado al útero (cuerpo y
cuello)
II A extensión glandular endocervical
únicamente
II B invasión estromática
cervical
III tumor fuera del útero pero dentro de la
pelvis verdadera
III A tumor invade serosa o anexos o citología
peritoneal positiva.
III B metastasis a ganglios pélvicos o
paraaorticos
IV tumor invade vejiga, recto o ambos, o metastasis a
sítios distantes
IV A tumor invade vejiga o mucosa intestinal
IV B metástasis distantes, incluyendo ganglios
intraabdominales o inguinales.
10.
Pronóstico
El pronóstico para mujeres con sarcoma uterino
depende principalmente del grado de la enfermedad al momento del
diagnóstico. En las mujeres con carcinosarcomas, existen
predictores importantes de enfermedad metastásica al
momento de la cirugía inicial, como son la
ubicación ístmica o cervical, invasión del
espacio vascular linfático, histología de
células serosas y claras y carcinomas de grados 2 o 3.
Estos factores, junto con la propagación anexial,
metástasis a los ganglios linfáticos, tamaño
del tumor, hallazgos citológicos peritoneales y la
profundidad de invasión miometrial se correlacionan con
intervalos libres de progresión. La presencia o ausencia
de elementos heterólogos estromáticos, los tipos de
tales elementos, el grado de los componentes estromáticos
y la actividad mitótica de los componentes
estromáticos no tienen ninguna relación con la
presencia o ausencia de metástasis en la
exploración quirúrgica. Sin embargo, en un estudio
realizado, las mujeres con un componente sarcomatoso bien
diferenciado o carcinosarcomas tuvieron intervalos sin
evolución significativamente más prolongados que
aquéllas con sarcomas que oscilaban entre moderados y
precariamente diferenciados tanto para los tipos homólogos
como para los tipos heterólogos. La tasa de recidiva fue
de 44% para los tumores homólogos y de 63% para los
tumores heterólogos. El tipo de sarcoma heterólogo
no tuvo ningún efecto en el intervalo sin evolución
(15).
En las mujeres con leiomiosarcomas, algunos
investigadores consideran el tamaño del tumor, como el
factor pronóstico más importante; las mujeres con
tumores mayores de 5,0 cm. en su mayor diámetro, cuentan
con un pronóstico precario. Sin embargo, en un estudio del
Gynecologic Oncology Group el índice mitótico fue
el único factor que estuvo significativamente relacionado
con un intervalo sin evolución. Los leiomiosarcomas
apareados con cualquier otro factor pronóstico conocido
podrían crecer más rápidamente que sus
contrapartes los carcinosarcomas. La tasa de supervivencia a 5
años en las mujeres con enfermedad en estadio I, la cual
está confinada al corpus, es de aproximadamente 50% versus
0 a 20% para los estadios restantes (15)
11.
Tratamiento
El tratamiento del sarcoma uterino es principalmente
quirúrgico porque la resección completa del tumor
puede llevar a la curación del mismo. Las otras
modalidades de tratamiento que incluyen radioterapia,
quimioterapia, hormonoterapia, o ambas es aun
discutido.
11.1 Cirugía
En pacientes con diagnostico de leiomiosarcoma de bajo
grado sin atipía nuclear o de leiomioma con 5 a 9 mitosis
por campo de aumento por 10, que se sometieron a
miomectomía por un diagnostico presunto de mioma, se puede
intentar la preservación de la fertilidad. Esta conducta
conservadora debe ser acompañada por un seguimiento
riguroso con tomografía o resonancia magnética
uterina, histeroscopía y examen pélvico. La
histerectomía debe ser considerada después del
final de la edad fértil (18).
La histerectomía con salpingo-oforectomia
bilateral es el principal soporte del tratamiento
quirúrgico del sarcoma uterino (16). Aunque la
histerectomía extendida o radical ha sido reportada como
más efectiva, la histerectomía simple es suficiente
en la mayoría de las pacientes (19).
El rol de la salpingo-oforectomia bilateral (SOB)
difiere según el tipo histológico. Está
generalmente recomendada en pacientes con
carcinosarcoma.
La misma debe ser valorada en pacientes
premenopáusicas con leimiosarcomas en estadios tempranos a
menos que los ovarios sean macroscópicamente tumorales.
Dos estudios han sugerido que la preservación de los
ovarios no afecta la sobrevida de pacientes con leimiosarcoma, y
es relacionada con efectos negativos sobre la sobrevida de estas
pacientes (5,20). Un estudio reciente de una serie de 1396
pacientes con leimiosarcoma encontró que la SOB no tiene
un impacto independiente sobre la sobrevida (22).
En pacientes con sarcoma del estroma endometrial (SEE),
la SOB es una indicación formal en el manejo
quirúrgico dado que los estrógenos pueden actuar
como agentes estimuladores del tumor. En tres pequeñas
series de casos publicadas la preservación de los ovarios
no afecto los resultados en pacientes premenopáusicas con
estadios tempranos de SEE (23, 24,25). En un estudio más
amplio de 831 pacientes la cirugía con conservación
de ovarios fue segura en pacientes jóvenes con estadios
tempranos de la patología (26).
Los resultados de la linfadenectomia pélvica,
paraaortica o ambas durante una cirugía por sarcoma
uterino es controversial. Es usualmente recomendada en
carcinosarcomas porque la incidencia de metástasis
ganglionares esta entre un 20-38%, aun en pacientes con
patología clínicamente en estadios tempranos (27,
30,31) y el numero de ganglios positivos ha sido relacionado con
la sobrevida (32).
El rendimiento de la linfadenectomia para leimiosarcoma
y SEE no se ha establecido.
La incidencia de metastasis ganglionares en pacientes
con leimiosarcoma oscila entre el 6,6-9,1%, y las metastasis
ganglionares están habitualmente asociadas con otros
marcadores de enfermedad extrauterina (20, 22, 28,33). Ni la
extensión o la calidad de la linfadenectomia han sido
encontradas que afecten la sobrevida de estas pacientes (22,34).
Por tanto en ausencia de extensión ganglionar o enfermedad
extrauterina, la
linfadenectomia no es realizada en pacientes con
leimiosarcoma.
Clásicamente la incidencia de metástasis
ganglionares en pacientes con SEE fue pensada como baja por lo
que la linfadenectomia no ha sido incluida dentro del manejo
quirúrgico del SEE. A pesar de esto, pequeños
reportes de series de casos de pacientes han sugerido metastasis
ganglionares entre un 33-45% (33, 35,36). En una serie de 832
pacientes con SEE, 10% de los que se les realizo linfadenectomia
presentaban metastasis ganglionares y estos tuvieron menor
sobrevida que aquellos con ganglios negativos. Estos hallazgos
indican que la linfadenectomia podría proveer
información sobre el pronóstico y guía para
el tratamiento de estas pacientes. Sin embargo, como la
incidencia de metástasis ganglionares es más alta
en pacientes con enfermedad avanzada, el rol de la
linfadenectomia no es claro en estadios tempranos.
No existe literatura suficiente sobre los adenosarcomas
para recomendar la linfadenectomia y ooforectomia bilateral; se
debe recordar que el único componente maligno de este
subtipo de sarcoma es el mesenquimal, al contrario del observado
en los carcinosarcomas (18).
Ni la extensión de la cirugía
estadificadora ni los procedimientos habituales se han definido
con claridad para la estadificación del sarcoma uterino.
La utilidad de procedimientos para estadificación
peritoneal como lavado, biopsia u omentectomía en ausencia
de enfermedad macroscópica extrauterina necesitan
más evaluación.
Sin embargo la resección quirurgica completa es
generalmente recomendada en pacientes con claras evidencias de
patología extrauterina dado que ha mostrado claramente un
impacto positivo sobre la sobrevida (19, 37,38). La
resección quirúrgica completa podría ser la
mejor opción dado que la terapia adyuvante permanece
discutida (19).
Dado que la mayoría de los pacientes con
carcinosarcoma se presentan con genitorragia abundante, el
diagnostico es usualmente establecido por biopsia endometrial o
legrado (39). Sin embargo las pacientes con SEE y leiomiosarcomas
se presentan muchas veces con signos similares a las pacientes
con miomatosis, y los estudios actuales a nivel de imagen no
pueden diferenciar estos tipos de patologías. Por ello un
porcentaje importante de pacientes con leimiosarcoma y SEE son
diagnosticados como miomatosis uterina y se realizan
histeroscopía, laparoscopia o laparotomía para
miomectomía con morcelación del tumor. Es poco
conocido el impacto que puede tener esto sobre la cavidad
peritoneal. Tres series de casos pequeñas han sugerido que
el pronostico de estas pacientes es peor (42, 43,44).
Terapia adyuvante
Una terapia adyuvante efectiva que prolongue la
sobrevida no se ha establecido.
En la mayoría de los casos, radioterapia,
quimioterapia o una combinación de ambas se emplea como
adyuvancia.
11.2 Radioterapia
Radioterapia pélvica externa ha sido ampliamente
usada como terapia adyuvante para sarcomas en estadios tempranos.
Aunque muchos estudios recientes sugieren que la radioterapia
disminuye la recurrencia local, existe poca evidencia que mejore
la sobrevida dado que la mayoría de los pacientes con
recurrencia la presentan fuera del sitio irradiado. Mientras dos
estudios sugieren que la radioterapia mejora la sobrevida en
pacientes con enfermedad en estadios precoces (45,46); otros
estudios no han mostrado beneficios aun en el control local (19,
47,48). Dado el pequeño tamaño, ser retrospectivos
y no randomizados el rol de la radioterapia sigue siendo
discutido.
Dos estudios retrospectivos más amplios que
analizan los datos del Nacional Cáncer Institute, muestran
que la radioterapia mejora la sobrevivencia de pacientes con
estadios tempranos de carcinosarcomas pero la evidencia es
limitada para evaluar pacientes con leimiosarcomas (49,50). El
único estudio randomizado prospectivo y controlado
(EORTC-GCG 55874) para comparar la radioterapia con
observación luego de cirugía en pacientes con
sarcomas en estadios tempranos, mostró que la misma mejora
el control a nivel local en pacientes con carcinosarcoma pero no
hallo beneficios cuando se traslada a la sobrevida
(51).
La radioterapia adyuvante no ha mostrado mejorar el
control local o la sobrevida en pacientes con otro tipo de
sarcoma uterino. Debido al escaso numero de pacientes con
leimiosarcoma o SEE evaluados, es difícil efectuar
recomendaciones basados en los estudios citados. Una
determinación definitiva de la eficacia de la radioterapia
adyuvante requiere más trabajos y evaluación
separada de cada tipo histológico.
11.3 Quimioterapia
El alto grado de fracasos observados en pacientes con
sarcomas uterinos en estadios tempranos luego de la
cirugía inicial ha sugerido que la quimioterapia
podría ofrecer mejores resultados. Existe poca evidencia
al igual que la radioterapia en demostrar que la quimioterapia es
efectiva en mejorar la sobrevida.
Para pacientes con excelente desempeño
físico, relativamente jóvenes, en particular en
estadios II a IV, la adyuvancia con docetaxel y gencitabina, cada
3 semanas por 4 ciclos, en el caso de leiomiosarcomas;
carboplatino y paclitaxel cada 3 semanas, por 4 ciclos; o
cisplatino e ifosfamida por 3 ciclos, en el caso de
carcinosarcomas; ifosfamida y epirrubicina cada 3 semanas, por 4
ciclos en el caso de sarcomas indiferenciados (18).
A la fecha, doxorrubicina e ifosfamida han demostrado
ser los agentes más efectivos en pacientes con
leimiosarcomas y carcinosarcoma, aunque los beneficios a nivel de
la sobrevida permanecen siendo inciertos (52-54)
El agregado de cisplatino o paclitaxel a ifosfamida y
mesna ha demostrado mejorar significativamente la sobrevida libre
de enfermedad así como la sobrevida global en pacientes
con carcinosarcomas siguiendo tratamientos con mas de ocho ciclos
de quimioterapia simple o combinada (55). Como el beneficio en la
sobrevida es aun escaso, existe necesidad de nuevos agentes
(56).
En un estudio reciente prospectivo y controlado (GOG
150) que comparo la radioterapia abdominal y la quimioterapia
(tres ciclos de cisplatino, ifosfamida y mesna) como terapia
adyuvantes en pacientes con carcinosarcoma en estadios I a IV y
enfermedad residual de hasta 1 cm. (citorreduccion optima).
Después de un seguimiento mediano de 5 años y 3
meses, se observo una tendencia a la reducción de la tasa
de recurrencias del 21% (p=0,245) y de la mortalidad del 29%
(p=0,085) a favor del brazo de quimioterapia adyuvante (18).
Recurrencia vaginal y abdominal aparecieron con la quimioterapia.
Graves efectos adversos tardíos aparecieron en el grupo
con radioterapia.
Estos hallazgos sugieren que una combinación de
braquiterapia y mas de tres ciclos de quimioterapia o utilizar
paclitaxel podría ser mas efectivo. Un pequeño
estudio retrospectivo comparo los resultados de la quimioterapia
(con o sin radioterapia) y solo radioterapia en pacientes con
carcinosarcoma. El grupo de la quimioterapia tuvo índices
más altos de progresión libre de enfermedad y
sobrevida que el grupo con radioterapia; aunque las diferencias
no son estadísticamente significativas dado el tipo de
estudio (58)
Recientemente el Gynecologic Oncology Group
informó los resultados de dos estudios con gemcitabina y
docetaxel como terapias de primera y segunda línea para
pacientes con leiomiosarcoma (59,60). La tasa de respuesta fue
favorable para los dos grupos.
Aunque las tasas de respuesta no siempre se trasladan a
una mayor sobrevida, estos resultados son promisorios. Más
aun, estos regimenes fueron bien tolerados y podían ser
continuados por más tiempo porque estos fármacos no
están asociados con toxicidad cardiaca. De todas maneras
se necesitan más trabajos para evaluar la manera en que se
debe administrar estas drogas. No esta claro si se puede reducir
la dosis de docetaxel para disminuir los efectos secundarios sin
comprometer la tasa de respuestas, dado que la mayoría de
los efectos secundarios estuvieron asociados con docetaxel,
considerando que la mayor actividad del régimen ha sido
atribuida a la gemcitabina (62).
Otra interrogante es si la doxorrubicina tendrá
actividad usada como terapia de segunda línea luego del
uso de gemcitabina y docetaxel, especialmente porque las tasas de
respuesta están reducidas en otro tipo de sarcoma con este
mismo régimen (63).
Dado que la mayoría de los leimiosarcoma son
diagnosticados en estadios tempranos y llevados a tratamiento
quirúrgico inicialmente, el uso de quimioterapia con
resultados promisorios es importante. Se informaron dos reportes
de uso de estos regimenes de quimioterapia en pacientes con
leimiosarcoma completamente resecados mostrando mayor
progresión libre de enfermedad comparados con controles
históricos (64).
A pesar de esto se necesita más
evaluación.
11.4 Combinación de radioterapia y
quimioterapia
La combinación de radioterapia y quimioterapia
podría ser también efectiva en pacientes con
sarcomas uterinos.
En un estudio de 38 pacientes con carcinosarcoma en
estadios tempranos demostraron que la terapia adyuvante combinada
(secuencia quimioterapia- radioterapia- quimioterapia) fue bien
tolerada y mostró un beneficio mayor sobre la
supervivencia que las pacientes que no recibieron tratamiento
combinado (29). En un análisis retrospectivo de 49
pacientes con carcinosarcoma, la tasa mas alta de supervivencia
se observó en las pacientes que recibieron tratamiento
combinado quimioterapia y radioterapia (65). En un estudio de
casos –control de 36 pacientes con sarcoma uterino,
doxorrubicina, ifosfamida y cisplatino como quimioterapia
adyuvante seguidos por radioterapia fue tóxica pero
realizable. La supervivencia libre de enfermedad a los tres
años (76 vs. 43%) fue superior para el tratamiento
combinado comparado con la radioterapia sola. Actualmente se esta
levando a cabo un estudio multicéntrico fase tres
(Sarc-Gyn 1) comparando terapia combinada (quimioterapia seguida
de radioterapia) con radioterapia sola (66).
11.5 Hormonoterapia
A la fecha la hormonoterapia ha tenido poca importancia
en el tratamiento adyuvante de las pacientes con sarcomas
uterinos.
Debido a que los SEE de bajo grado son generalmente
ricos en receptores de estrógenos y progesterona,
hormonoterapia usando progesterona, inhibidores de la aromatasa,
han sido usados en pacientes con enfermedad avanzada o recurrente
(67).
Aunque en algunos casos se han reportado respuestas
completas al tratamiento, el rango de respuesta en series
consecutivas ha sido poco frecuentemente reportado. Un
análisis retrospectivo reciente de 13 pacientes con
enfermedad recurrente o residual de SEE encontró una tasa
de respuesta del 82% incluyendo cuatro respuestas completas y
cinco respuestas parciales (70).
Para los pacientes con SEE en estadios II-IV o
enfermedad irresecable la hormonoterapia con acetato de megestrol
en la dosis de 160 mg/día por un periodo mínimo de
5 años es discutida a pesar de no existir estudios
aleatorizados que evalúen el papel del tratamiento con
progestagenos en la adyuvancia en caso de no existir
contraindicaciones. Esta recomendación se basa en su
eficacia en la enfermedad metastasica (tasas de respuesta y de
enfermedad estable del 46%), durabilidad de las respuestas, bajo
costo y facilidad posológica (18).
11.6 Terapia molecular
Progresos en la búsqueda de terapia molecular
para otros tipos de canceres ginecológicos podrían
permitir la investigación de agentes para pacientes con
sarcomas uterinos.
Dado que la quimioterapia posiblemente no puede avanzar
más en el tratamiento dada la toxicidad de
combinación de agentes, la terapia molecular necesita ser
explorada.
Sin embargo agentes efectivos son aun desconocidos.
Ensayos clínicos sobre varios agentes moleculares se
están llevando a cabo o en planes de llevarse a
cabo.
12. Sarcoma
uterino recidivante
Actualmente no existe ninguna terapia estándar
para pacientes con enfermedad recidivante. Las pacientes que
presentan sarcoma uterino han sido tratadas en una serie de
estudios en fase II ()
por el Gynecologic Oncology Group (GOG). Estos estudios sobre la
quimioterapia han logrado documentar cierta actividad antitumoral
del cisplatino, doxorrubicina e ifosfamida. Estos estudios
también han logrado documentar diferencias en cuanto a las
respuestas, lo cual ha llevado a separar los ensayos para
pacientes con carcinosarcomas, leiomiosarcomas y SEE
(15).
Para los leiomiosarcomas se recomienda gencitabina y
docetaxel como de primera línea. La ifosfamida con
epirrubicina como segunda línea. Estos dos esquemas
asociados con G-CSF. De tercera línea incluimos el
topotecan, etopósido y temozolomida con talidomida
(18).
Para los carcinosarcomas se recomienda carboplatino y
paclitaxel o ifosfamida y paclitaxel de segunda línea
(18).
Para los SEE se recomienda el acetato de megestrol, 160
mg v/o día. Se sugiere un inhibidor de la aromatasa
(letrozol), si existe alguna contraindicación para el uso
de progestagenos. Considerar la radioterapia externa en las
pacientes con recurrencia pélvica aislada irresecable, y
eventualmente, a la cirugía, que debe preceder a la
estrategia multimodal, si la recurrencia pélvica es
resecable. Verificar si la paciente presenta niveles de
estrógeno suprimidos y discutir la castración si
los niveles son de premenopausia (18).
En pacientes que no han sido tratados anteriormente con
quimioterapia, la ifosfamida tuvo una tasa de respuesta de 32,2%
en los pacientes con carcinosarcomas y una tasa de respuesta
parcial de 33% entre los pacientes con sarcomas del endometrio de
células del estroma y las pacientes con leiomiosarcomas
tuvieron una tasa de respuesta parcial de 17,2%. La doxorrubicina
en combinación con la dacarbazina o la ciclofosfamida no
es más activa que la doxorrubicina sola en la enfermedad
avanzada. El cisplatino tiene actividad como terapia de primera
línea y actividad mínima como terapia de segunda
línea en las pacientes con carcinosarcomas, pero el
cisplatino es inactivo como terapia de primera o segunda
línea en las pacientes con leiomiosarcomas. Un
régimen de gemcitabina junto con docetaxel tuvo una tasa
de respuesta de 53% en las pacientes con leiomiosarcoma no
resecable y está bajo estudio adicional (15).
Una comparación aleatoria (GOG-108)
de ifosfamida con cisplatino o sin este, con pacientes en terapia
de primera línea con carcinosarcomas medibles avanzados o
recidivantes, mostró una tasa de respuesta más alta
(54 vs. 34%) y una supervivencia sin evolución (SSE)
más prolongada en el grupo de combinación (6 meses
vs. 4 meses), pero no hubo mejoría significativa en cuanto
a la supervivencia (9 meses vs. 8 meses). Un estudio de
seguimiento del GOG (GOG-161)
utilizó un régimen de ifosfamida de tres
días (en lugar del régimen más tóxico
de 5 días que precedió al estudio) como control y
para la combinación con paclitaxel (con filgrastim
comenzando el cuarto día). La combinación
resultó superior en las tasas de respuesta (45 vs. 29%),
SSE (8,4 meses vs. 5,8 meses), y supervivencia general (13,5
meses y 8,4 meses).
En este estudio, 52% de 179 pacientes evaluables
tuvieron enfermedad recidivante, 18% tuvieron enfermedad en
estadio III, y 30% tuvieron enfermedad en estado IV.
Además, se presentaron desequilibrios en los sitios de
enfermedad y en el uso de radioterapia previa y 30 pacientes
fueron excluidos debido a una patología
equivocada.
Para las pacientes con carcinosarcoma que tienen
recidiva localizada a la pelvis que se ha confirmado por
tomografía axial computarizada, la radioterapia puede ser
un procedimiento de paliación eficaz. Los ensayos
clínicos en fases I y II son apropiados para las pacientes
que recaen con metástasis distante y que no responden a
los ensayos clínicos primarios en fase II.
13.
Conclusiones
Dado lo infrecuente y la diversidad histológica
de estos tumores, no existen tratamientos estándares para
cada tipo histológico.
Estudios recientes han encontrado que cada tipo
histológico muestra diferentes características
biológicas y clínicas con diferentes respuestas a
tratamientos.
Estos hallazgos han sido el producto del análisis
de estudios por tipo histológico y han resultado en una
nueva estadificación de la FIGO para cada uno.
Existe necesidad de saber también la respuesta al
tratamiento de cada tipo histológico y su
pronóstico.
Actualmente la cirugía es la herramienta
fundamental para el inicio del tratamiento y con posibilidades
curativas. Sin embargo a la fecha no se ha encontrado adyuvancia
efectiva para disminuir la recurrencias y prolongar la sobrevida
luego de la cirugía.
La radioterapia, quimioterapia o combinadas no parecen
tener posibilidades de mejorar los resultados obtenidos hasta la
fecha.
La terapia molecular podría potencialmente
mejorar en el futuro los resultados para las pacientes con
sarcoma uterino.
14. Caso
clínico
Ficha patronímica: M.L. 45 años,
procedente de Paysandú, ama de casa
Antecedentes familiares: madre con HTA, padre fallecido
por cáncer de pulmón
Antecedentes personales: gastritis crónica en
tratamiento con omeprazol
Antecedentes ginecológicos: menarca 14
años, ciclos regulares 10-30, menometrorragias en el
último año, ligadura tubária hace 15
años, PAP vigente, mamografía vigente.
Antecedentes obstétricos: 11 gestas, 10 partos
vaginales, 1 cesárea, recién nacido mayor peso de
4050 grs.
Antecedentes socio-económicos:
aceptables
Fecha de ingreso: 17/11/08
FUM: 5/11/08
Motivo de consulta: menometrorragias, ingresa para
legrado biopsico fraccionado.
Enfermedad actual: múltiples consultas en
policlínica ginecológica por menometrorragias
cíclicas menstruales de 1 año de evolución
con repercusión hematológica. Niega restos, niega
flujo, no sinusorragia, no dispareunia.
TD: constipada habitual, gastritis
TU: normal
Examen físico: lucida, bien hidratada
Piel y mucosas: ligeramente hipocoloreadas
Mamas: normales
Abdomen: blando, depresible, indoloro, no
visceromegalias.
Especuloscopia: cuello con pequeña lesión
blanca sobre labio anterior no sangrante al contacto, no
metrorragia
Tacto vaginal: cuello intermedio, 2 cm.,
ginecológico, útero discretamente engrosado, anexos
libres.
Paraclínica preoperatoria
Ecografía ginecológica transabdominal:
útero intermedio, dimensiones longitudinal 103 mm x 57 mm,
transversal 67 x 56 mm, anexos s/p.
Hemograma: hematocrito 29%, hemoglobina 9.2
g/dl.
El 18/11 se realiza legrado biopsico fraccionado
completo y sistematizado de caras bordes y fondo con
extracción de moderada cantidad de material que se
envió a estudio anatomopatológico.
El 12/12 reingresa por menometrorragia con
coágulos de 5 días de evolución
acompañado de intenso dolor en hipogastrio
Al examen se constata una metrorragia moderada con
coágulos y un útero aumentado de tamaño algo
doloroso.
Se solicita hemograma: hemoglobina 10.5, crasis
normal
Se reclama informe anatomopatológico de legrado
que indica:
endocérvix con metaplasma escamosa madura e
inmaduraendometrio proliferativo, miometrio
atriccionado.No elementos de malignidad
De la evolución en sala se inicia tratamiento con
primosiston 1 comprimido cada 8 hs con mejoría en 24 hs
por lo que se otorga el alta con dicho tratamiento por 10
días y hierro vía oral.
El 29/12 reconsulta por metrorragia otorgándose
tratamiento ambulatorio y coordinándose
histerectomía abdominal para el 28/1/09.
En la fecha antes mencionada se realiza
histerectomía abdominal destacándose de la
descripción operatoria: anexos de caracteres normales,
útero aumentado de tamaño.
Resto de procedimiento se realiza sin complicaciones. Se
envía pieza a anatomía
patológica.
Buena evolución post operatoria. Alta el 31/1 con
control en policlínica ginecológica.
Se realiza control con buena evolución
clínica
El 3/3 se recibe informe de pieza de
histerectomía que informa:
Se recibe pieza de histerectomía y salpingectomia
derecha, que pesa 188 grs.
Se destaca: seudodiverticulo istmico; gran pólipo
que ocupa y distiende cavidad endometrial que mide 40 x 30 x 22
mm y que nace de la pared posterior.
Miometrio: s/p.
Trompa izquierda de 25 mm de longitud y 8 mm de
diámetro.
Se incluyen para microscopia:
4 fragmentos de cuello: muestran hiperplasia
epitelial simple del endocérvix, metaplasma madura del
canal y endocervicitis crónica
microquistica.2 fragmentos del seudodiverticulo istmico:
confirmación histológica.3 fragmentos de trompa: histología
normal4 fragmentos de pared uterina y 4 del pólipo
endometrial: secciones de pared uterina que en uno de los
cortes examinados y ocupando hasta el tercio medio del
espesor parietal, y en la totalidad de la estructura
polipoidea de la cavidad uterina muestran franca
infiltración del tejido muscular por una
proliferación mesenquimatica maligna caracterizada por
un patrón de crecimiento sólido en nidos y
sabanas de celulas de tamaño pequeño, con
citoplasmas de bordes indefinidos, núcleos de forma
redondeada a oval y ocasionalmente fusocelular, con
atipía mínima, escasas áreas de necrosis
y muy bajo recuento mitótico (3 en 10 HPF). Se
advierten numerosas arteriolas en el seno de la
proliferación similares a las del periodo secretorio,
con sectores de patrón pericitico.
En suma: sarcoma del estroma endometrial de bajo grado
de crecimiento básicamente polipoide pero que infiltra el
tercio medio del miometrio.
Visto el informe se realiza valoración del caso
en el comité de tumores donde se decide efectuar
anexectomia y exploración pelviana con sentido
oncológico.
El 1/4 se realiza nueva exploración quirurgica
con sentido oncológico:
lavado para citología
anexectomia bilateral.
Linfadenectomia pelviana selectiva bilateral (no se
observan ganglios sospechosos).Sector pericavoaortico se realiza inspección
no encontrándose ganglios sospechosos.
Se recibe informe de dichas piezas: ovarios y cuatro
estructuras ganglionares libres de malignidad.
Citograma peritoneal negativo para células
neoplásicas.
Del postoperatorio inmediato presenta excelente
evolución.
En junio presenta sintomatología
climatérica que se trata con ansiolíticos con muy
buena evolución suspendiéndose el tratamiento en
noviembre no volviendo a repetir los síntomas.
Presenta buena evolución actual estando en
seguimiento a cargo de la policlínica
gineco-oncológica.
15.
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Autor:
Dr. Federico Kruse Ascue
Escuela de postgrado
Facultad de Medicina
Abril – 2010
Segundo año postgrado ginecologia y
obstetricia
Hospital escuela de Paysandu
Servico ginecotocologia
Jefe Dr. Carlos Leoni
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